Descripción epidemiológica
En
España
la pandemia de
enfermedad por coronavirus se ha extendido por casi la
totalidad de su territorio, siendo actualmente el segundo país con mayor número
de casos confirmados y el cuarto en número de muertes. El primer positivo
diagnosticado fue confirmado el 31 de enero de 2020 en la isla de La Gomera,
mientras que el primer fallecimiento ocurrió el 13 de febrero en la ciudad de Valencia,
dato conocido veinte días después. A 3 de mayo de 2020, en España se han
contabilizado 217 466 casos confirmados, de los cuales 118 902 han sido dados
de alta y 25 264 han fallecido según las autoridades, siendo la mayoría de
fallecidos personas mayores de 65 años. Con 528 casos confirmados por cada cien
mil habitantes, España tiene la tercera mayor tasa de infectados por país, solo
por detrás de Luxemburgo y Catar,
sin tener en cuenta a los microestados,
si bien actualmente es el duodécimo país con mayor tasa relativa de casos
activos: países como Reino Unido, Bélgica,
Italia,
Portugal
y Estados Unidos tienen una mayor tasa
relativa de casos activos.
La
región más golpeada por la epidemia es la Comunidad de Madrid, que a 3 de mayo
acumula 62 205 confirmados —el 29% del total de infectados confirmados en el
país—8332 muertes y 37 704 recuperaciones, seguida de Cataluña,
Castilla y León y Castilla La Mancha. La tasa de infectados
confirmados en la región de Madrid se sitúa en 999 positivos por cada cien mil
habitantes, mientras que en La Rioja y en Castilla La
Mancha, esta tasa asciende hasta los 1668 y los 1044 confirmados por cada cien
mil habitantes, respectivamente. El principal foco de la epidemia durante las
primeras semanas se situó en la localidad madrileña de Torrejón de Ardoz. La isla canaria de La Graciosa
es la única zona de todo el país sin tener ningún caso confirmado.
Ante
la rápida expansión del virus, durante el mes de marzo se comenzaron a tomar
decisiones por parte de diferentes Gobiernos Autonómicos de los
territorios más afectados, hasta que finalmente el 14 de marzo, el Gobierno español decretó la entrada en
vigor del estado de alarma en todo el territorio
nacional durante quince días. Mediante esta medida, se limita la libre
circulación de los ciudadanos a unos determinados supuestos, como la
adquisición de alimentos y medicamentos o acudir a centros médicos o al lugar
de trabajo, siendo en la práctica un confinamiento de la población
en sus lugares de residencia. El Congreso de los Diputados
ha autorizado al Gobierno a prorrogar el estado de alarma en tres ocasiones,
extendiéndose esta medida hasta el 9 de mayo. Desde el 26 de abril se permite
la salida de menores de catorce años acompañados por un adulto durante una hora
en las inmediaciones de sus domicilios, medida ampliada a los mayores de dicha
edad desde el 2 de mayo para pasear o hacer deporte de manera individual. Estas
medidas entran dentro del plan de desescalada
asimétrica por unidades territoriales aprobado por el Gobierno
el 28 de abril.
El
viernes 31 de enero, mientras que en todo el planeta se contabilizaban menos de
10 000 infectados confirmados, el Ministerio de Sanidad
comunicó el primer caso positivo de COVID-19 en España, un turista alemán que
se encontraba hospitalizado y aislado en el Hospital de Nuestra Señora de
Guadalupe, en la isla de La Gomera.
Este primer paciente fue una de las cinco personas que se encontraban en
observación al haber estado en contacto con un positivo en Alemania.
2. Fuente de infección
Igual que en otros brotes
causados por coronavirus, la fuente primaria más probable de la enfermedad
producida por el SARS-CoV-2 es de origen animal. En este momento parece claro
que el reservorio del virus es el murciélago, mientras que se sigue investigando
acerca del animal hospedador intermediario, habiendo controversia entre el
pangolín y otros.
Dada la prevalencia y la
distribución de los coronavirus en distintas especies animales, su amplia
diversidad genética y la frecuente recombinación de sus genomas, es esperable
que se detecten nuevos coronavirus en casos humanos, especialmente en contextos
y situaciones donde el contacto con los animales es estrecho.
3. Mecanismo de
transmisión animal-humano
El modo en el que pudo
transmitirse el virus de la fuente animal a los primeros casos humanos es
desconocido. Todo apunta al contacto directo con los animales infectados o sus
secreciones. En estudios realizados en modelos animales con otros coronavirus
se ha observado tropismo por las células de diferentes órganos y sistemas
produciendo principalmente cuadros respiratorios y gastrointestinales, lo que
podría indicar que la transmisión del animal a humanos pudiera ser a través de
secreciones respiratorias y/o material procedente del aparato digestivo.
Respecto a la afectación de
animales de compañía, se ha observado en estudios experimentales la infección
en gatos y hurones, con replicación activa del virus en vías respiratorias, que
también se observó con mucha menor intensidad en perros. En cerdos, gallinas y
patos no se ha logrado observar replicación activa del virus tras la
inoculación experimental. Estos datos indican que podría haber transmisión de
humanos infectados a perros, gatos y hurones de forma ocasional y se desconoce
si la transmisión podría ocurrir de estos animales a los humanos.
3.1. Mecanismo de
transmisión humano-humano
La vía de transmisión entre
humanos se considera similar al descrito para otros coronavirus a través de las
secreciones de personas infectadas, principalmente por contacto directo con
gotas respiratorias de más de 5 micras (capaces de transmitirse a distancias de
hasta 2 metros) y las manos o los fómites contaminados con estas secreciones
seguido del contacto con la mucosa de la boca, nariz u ojos. El SARS-CoV-2 se
ha detectado en secreciones nasofaríngeas, incluyendo la saliva.
La permanencia de SARS-CoV-2
viable en superficies de cobre, cartón, acero inoxidable, y plástico ha sido de
4,24,48 y72 horas, respectivamente si se mantiene a 21-23 ºC y con 40% de
humedad relativa. Otro estudio, a 22ºC y 60% de humedad, se deja de detectar el
virus tras 3 horas sobre superficie de papel o pañuelo de papel, de 1-2 días
sobre madera, ropa o vidrio y más de 4 días cuando se aplica sobre acero
inoxidable, plástico, billetes de dinero y mascarillas quirúrgicas.
Aunque se ha detectado el genoma
y el virus infectivo en heces de personas enfermas, la trasmisión a través de
las heces es otra hipótesis para la cual no existe evidencia de epidemia hasta
la fecha.
No hay evidencia suficiente
acerca de la transmisión vertical del SARS-CoV-2, aunque los datos de una serie
de 9 embarazadas indican la ausencia del virus en muestras de líquido
amniótico, cordón umbilical y leche materna.
3.2. Inactivación de
SARS-CoV-2
Los coronavirus humanos (no
SARS-CoV-2) se inactivan de forma eficiente en presencia de etanol al 62-71%,
hipoclorito de sodio 0,1-0,5% y glutaraldehido 2%, con una reducción de 2-4
log10 tras 1 minuto de exposición. En condiciones experimentales, el SARS-CoV-2
se redujo en 4-6 log10 a los 5 minutos de aplicar lejía casera en
concentraciones de 1:49 y 1:99, etanol 70%, povidona yodada 7,5%, cloroxylenol
0,05%, clorhexinina 0,05%, cloruro de benzalconio 0,1%, y solución de jabón
líquido en concentración de 1:49.
Se ha demostrado la
termolabilidad del virus in vitro. Cuando se mantiene en un medio
líquido, SARS-CoV-2 es muy estable a 4ºC (tras 14 días de incubación sólo baja
10 veces).
Sin embargo en condiciones
experimentales, el SARS-CoV-2 se mantiene estable, prácticamente sin
modificaciones a los 60 minutos a distintas condiciones de pH desde 3 a 10.
3.3. Periodo de incubación
e intervalo serial
El periodo de incubación
medio es de 5-6 días, con un rango de 0 a 24 días. El intervalo medio calculado
en China con los primeros 425 casos fue 7,5 días con una desviación de ± 3,4
días.
3.4. Duración de la
enfermedad
El tiempo medio desde el
inicio de los síntomas hasta la recuperación es de 2 semanas cuando la
enfermedad ha sido leve y 3-6 semanas cuando ha sido grave o crítica. El tiempo
entre el inicio de síntomas hasta la instauración de síntomas graves como la
hipoxemia es de 1 semana, y de 2-8 semanas hasta que se produce el
fallecimiento.
3.5. Transmisión a partir
de casos asintomáticos
En el análisis global del
brote en China, la misión de la OMS sugirió que los casos asintomáticos
tuvieron poca relevancia en la dinámica de la transmisión. En este contexto, se
detectaron un número mínimo de asintomáticos, que posteriormente desarrollaron
síntomas.
Actualmente en los modelos
matemáticos, basándose en intervalos seriales observados menores al periodo de
incubación, se asume que la transmisión comienza 1-2 días antes del inicio de
síntomas.
3.6. Periodo infectivo:
evolución de la carga viral en muestras clínicas
Mediante la técnica de
RT-PCR se ha observado que los infectados presentan en su mayoría una alta
carga viral (hasta 104 y 108 copias de genoma/ml por muestra nasofaríngea o de
saliva). En pacientes que tienen un curso leve de infección, el pico de la
carga viral en muestras nasales y orofaríngeas ocurre durante los primeros 5-6
días tras el inicio de síntomas y prácticamente desaparece al día 10. Si bien
en algunos pacientes se detecta virus más allá del día 10, la carga viral es
del orden de 100-1.000 veces menor, lo cual sugeriría una baja capacidad de
transmisión en estos días. Además, se ha podido demostrar la ausencia de virus
infectivo (no crecimiento del virus en cultivos) con cargas virales por debajo
de 105 copias por torunda. Esto parece indicar, que en personas con síntomas
leves, más allá de la primera semana tras el inicio de síntomas, la
probabilidad de transmitir la infección a otros sería muy baja, incluso cuando
el virus aún es detectable mediante PCR. En personas con un curso clínico más
grave la carga viral es de hasta 60 veces mayor que las que tienen un curso más
leve y además, la excreción viral puede ser más duradera.
En un total de 6 casos a los
que se les había dado el alta hospitalaria tras dos PCRs negativas (en dos días
consecutivos) y en los que posteriormente se detectaron muestras positivas
mediante PCR. En ningún caso esta detección estuvo asociada con un
empeoramiento clínico, ni al contagio de personas en contacto. Se puede
concluir que la transmisión de la infección ocurriría en los casos leves en la
primera semana de la presentación de los síntomas, desde 1-2 días antes hasta
5-6 días después. En los casos más graves esta transmisión sería más intensa y
más duradera.
3.7. Generación de
inmunidad
Existen evidencias
publicadas en relación a la generación de anticuerpos neutralizantes, tanto en
modelos animales como en casos humanos.
En un estudio experimental en
China con cuatro monos rhesus, se les inoculó SARS-CoV-2 y tres de ellos
enfermaron (pérdida de peso, apetito, fiebre y alteraciones radiológicas
pulmonares), mientras que los cuatro presentaron cargas virales similares en
nariz, faringe y mucosa anal. En el día 7 se sacrificó a un mono sintomático
para medir los efectos patógenos y la carga viral en diferentes localizaciones.
En los tres monos supervivientes, se midieron anticuerpos específicos a los 3,
14, 21 y 28 días, presentando aumento significativo de los títulos hasta 1:8 en
un caso y 1:16 en dos casos. Tras la recuperación, se volvió a inocular a los
monos con SARS-CoV-2 y ninguno tuvo síntomas, ni se detectó la presencia del
virus en nasofaringe ni mucosa anal. Aunque el número de animales en los que se
ha ensayado es muy pequeño, este parece ser un buen modelo animal donde probar
antivirales y vacunas. En este primer modelo se demuestra la generación de
anticuerpos neutralizantes en un modelo animal que parece reproducir la
enfermedad en humanos. Estos hallazgos se han corroborado en otros dos modelos
animales en monos y ratones transgénicos que expresan la ACE2.
Diversas
técnicas serológicas que utilizan como antígenos virales, la nucleoproteína, la
proteína S, o el dominio de unión al receptor de la proteína, han demostrado su
utilidad en series de casos, en las que detectan Anticuerpos totales (Ab), IgM
e IgG, con una sensibilidad creciente en el curso de la infección, que es mayor
del 90% a la segunda semana tras el inicio de los síntomas. La dinámica de
generación de anticuerpos se representa en la figura 1, donde también se
muestra el descenso de la carga viral a los largo del tiempo desde el inicio de
los síntomas.
Figura 1. Dinámica de aparición de
anticuerpos totales (Ab), IgM e IgG medidos mediante técnica de ELISA, y carga
viral de SARS-Cov-2 medida mediante RT-PCR.
En un estudio preliminar no controlado en el que se trataron 5
pacientes en estado crítico con transfusiones de plasma de convalecientes, se
observó una clara mejoría clínica en todos los casos, lo que abre la
posibilidad de la efectividad potencial de este tratamiento, que deberá ser
evaluado correctamente en ensayos clínicos.
Estos datos indican que la
respuesta inmune juega un papel en la curación, y dan soporte a que se pueda
generar una vacuna que proteja de la enfermedad si dicha vacuna reproduce la
respuesta inmune que generan las personas que se infectan y se curan.
4. Distribución por edad y
sexo
En el informe del Centro
Nacional de Epidemiología de 24.03.2020, con 18.609 casos analizados se observa
un perfil de edad y sexo superponible al observado en China: mediana de edad 58
años (rango intercuartílico 43-74), 51% varones.
5. Gravedad y letalidad
Hasta el momento, la
letalidad media cruda en Europa y Reino Unido es de 7,4% de los casos
notificados, aunque hay que tener en cuenta que este cálculo está sujeto a
múltiples sesgos de notificación y por las diferentes políticas de realización
de pruebas diagnósticas en los países. Del mismo modo, en España, la letalidad
con 52.129 casos notificados a la Red Nacional de Vigilancia es de 5,9%, cifra
que tendrá que ajustarse a lo largo de la epidemia.
6. Características
generales de los coronavirus
Los coronavirus son miembros de la
subfamilia Orthocoronavirinae dentro de la familia Coronaviridae (orden
Nidovirales). Esta subfamilia comprende cuatro géneros: Alphacoronavirus,
Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus de acuerdo a su
estructura genética. Los alfacoronavirus y betacoronavirus infectan solo a
mamíferos y normalmente son responsables de infecciones respiratorias en
humanos y gastroenteritis en animales. Hasta la aparición del SARS-CoV-2, se
habían descrito seis coronavirus en seres humanos (HCoV-NL63, HCoV-229E,
HCoV-OC43 y HKU1) que son responsables de un número importante de las
infecciones leves del tracto respiratorio superior en personas adultas
inmunocompetentes, pero que pueden causar cuadros más graves en niños y ancianos
con estacionalidad típicamente invernal. El SARS-CoV y MERS-CoV, ambos
patógenos emergentes a partir de un reservorio animal, son responsables de
infecciones respiratorias graves de corte epidémico con gran repercusión
internacional debido a su morbilidad y mortalidad. El coronavirus SARS-CoV-2
supone el séptimo coronavirus aislado y caracterizado capaz de provocar
infecciones en humanos.
Estructuralmente los coronavirus son
virus esféricos de 100-160 nm de diámetro, con envuelta y que contienen ARN
monocatenario (ssRNA) de polaridad positiva de entre 26 y 32 kilobases de
longitud. El genoma del virus SARS-CoV-2 codifica 4 proteínas estructurales: la
proteína S (spike protein), la proteína E (envelope), la proteína M (membrane) y
la proteína N (nucleocapsid). La proteína N está en el interior del virión
asociada al RNA viral, y las otras cuatro proteínas están asociadas a la
envuelta viral. La proteína S se ensambla en homotrímeros, y forma estructuras
que sobresalen de la envuelta del virus. La proteína S contienen el dominio de
unión al receptor celular y por lo tanto es la proteína determinante del
tropismo del virus y además es la proteína que tiene la actividad de fusión de
la membrana viral con la celular y de esta manera permite liberar el genoma
viral en el interior de la célula que va a infectar.
6.1. Fisiopatología
El
ARN del virus SARS-CoV-2
codifica 4 proteínas estructurales: la proteína S (spike protein), la proteína
E (envelope), la proteína M (membrane) y la proteína N (nucleocapsid). La
proteína N está en el interior del virión
asociada al RNA viral, y las otras cuatro proteínas están asociadas a la envoltura viral. La proteína S
se ensambla en homotrímeros, y forma estructuras que sobresalen de la envoltura
del virus. La proteína S contienen el dominio de unión al receptor celular y
por lo tanto es la proteína determinante del tropismo del virus y además es la
proteína que tiene la actividad de fusión de la membrana viral con la celular y
de esta manera permite liberar el genoma
viral en el interior de la célula que va a infectar.
La glicoproteína S de la envoltura del virus
interacciona con el receptor celular ACE2: enzima 2 que convierte la
angiotensina, una proteína de la membrana celular que cataliza la conversión de
angiotensia I en el nonapéptido angiotensina 1-9 o de angiotensia II en
angiotensina 1-7. El virus entra por endocitosis. Una vez en el endosoma ocurre
una baja de pH mediada por lisosomas, que promueve la fusión de la membrana del
endosoma con la envoltura del virus, lo que libera la nucleocápside al
citoplasma. Proteasas celulares degradan la cápside y el genoma del virus queda
libre en el citoplasma. A continuación, al ser un genoma ARN sentido positivo,
la maquinaria celular traduce directamente a poliproteínas que son procesadas y
se forma el complejo de replicación y transcripción. Luego se sintetiza la
hebra complementaria de ARN pre-genómico sentido negativo que servirá como
molde para replicar el genoma viral sentido positivo. Además, el complejo de
replicación y transcripción sintetizará a una serie de ARN subgenómicos sentido
positivo, más pequeños. Estos son los que se traducirán a las proteínas
virales. Todo este proceso ocurrirá en el citoplasma de la célula. Se irán
sintetizando las proteínas estructurales que se expresarán en la membrana del
retículo endoplasmático. Ahí, en el retículo, es donde ocurrirá el ensamblaje.
De hecho la envoltura del virus proviene de la membrana del retículo
endoplasmático. La partícula viral viajará, a través del sistema de transporte
de vesículas celular en el que interviene el aparato de Golgi, hasta la
superficie. La partícula viral saldrá de la célula por exocitosis. Tras una
última fase de maduración, en la que intervienen proteasas virales, todos los
componentes del virus encajarán, la partícula será infecciosa y podrá comenzar
un nuevo ciclo celular.
El
virus puede pasar a través de las mucosas,
especialmente la mucosa nasal y laríngea, luego ingresa a los pulmones a través
del tracto respiratorio. Entonces el virus
atacaría a los órganos objetivo que expresan la enzima convertidora de
angiotensina 2 (ACE2), como los pulmones, el corazón, el sistema renal y tracto gastrointestinal. El virus
comienza un segundo ataque, causando que la condición del paciente empeorar
alrededor de 7 a 14 días después del inicio. La reducción de linfocitos B
puede ocurrir temprano en la enfermedad, que puede afectar la producción de anticuerpos
en el paciente. Además, los factores inflamatorios asociados con enfermedades
que contienen IL-6 aumentaron significativamente, lo que también
contribuyó al agravamiento de la enfermedad alrededor de 2-10 días después del
inicio. El cuadro clínico de COVID-19 varía de formas asintomáticas a
condiciones clínicas caracterizadas por insuficiencia respiratoria
severa que requiere ventilación mecánica y apoyo en una unidad de cuidados
intensivos (UCI), a manifestaciones en varios órganos produciendo sepsis
y síndrome de disfunción multiorgánica.
El
período de incubación, oscila en
general entre los 4 y los 7 días, en el 95 % de las ocasiones es menor a
12.5 días. Los límites extremos se han establecido entre 2 y 14 días después
del contagio.
A
nivel inmunológico, se ha evidenciado niveles elevados de IL-6
y otras citoquinas
proinflamatorias en pacientes con COVID-19 grave. Esta observación, junto con
otros parámetros clínicos asociados a casos graves como linfopenia e
hiperferritinemia ha llevado a hipotetizar que un subgrupo de pacientes de
COVID-19 puede sufrir un síndrome de liberación de citoquinas. El síndrome de
liberación de citoquinas (CRS), o tormenta de citoquinas, es un síndrome
causado por una respuesta inflamatoria sistémica mediada por citoquinas que
puede desencadenarse por una variedad de factores como infecciones y algunos
medicamentos. Las citoquinas son proteínas solubles que actúan sobe las células
del sistema inmune y que regulan la activación, proliferación y reclutamiento
celular. El síndrome de liberación de citoquinas se produce cuando se activan
grandes cantidades de leucocitos (neutrófilos,
macrófagos
y mastocitos)
y liberan grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias. El CRS se
describió inicialmente como un efecto adverso de terapias con anticuerpos
monoclonales, y es frecuente también en las terapias con células CART (células
T con receptor de antígeno quimérico). Las principales citoquinas implicadas en
la patogénesis del CRS incluyen la interleuquina (IL)-6, la IL-10,
el interferón (IFN), la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP1) y el
factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); otras citoquinas
como el factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-2, IL-2-receptor- e IL-8
también se han descrito durante el CRS. La patogénesis del CRS en pacientes con
COVID-19 es todavía desconocida. Sin embargo, las observaciones clínicas
apuntan a que cuando la repuesta inmune no es capaz de controlar eficazmente el
virus, como en personas mayores con un sistema inmune debilitado, el virus se
propagaría de forma más eficaz produciendo daño en el tejido pulmonar, lo que activaría a los macrófagos
y granulocitos
y conduciría a la liberación masiva de citoquinas
proinflamatorias. Esta inflamación pulmonar aumentada estaría asociada al síndrome de dificultad respiratoria
aguda (SDRA) descrito como principal causa de mortalidad
por COVID-19.
6.2. Características de
SARS-CoV-2 y estudios filogenéticos
Aún no está claro su origen,
pero los estudios filogenéticos revisados hasta la fecha de este informe
apuntan a que muy probablemente el virus provenga de murciélagos y que de allí
haya pasado al ser humano a través de mutaciones o recombinaciones sufridas en
un hospedador intermediario, probablemente algún animal vivo del mercado de
Wuhan (donde aparte de marisco se vendían otros animales vivos). Se planteó que
este animal pudiera ser el pangolín sin que se haya llegado a una conclusión
definitiva.
El virus causante de los primeros
9 casos de neumonía descritos de ciudadanos de Wuham (China) se aisló de estos
pacientes y se secuenció. En total, se pudo obtener la secuencia genómica
completa de 7 de estas muestras, más dos secuencias parciales de las otras dos
muestras. Los genomas completos secuenciados de estos eran prácticamente
idénticos entre sí con un porcentaje de homología del 99%, lo que apoya la idea
de que es un virus de muy reciente introducción en la población humana. Tras
realizar el análisis filogenético de estas secuencias, se observó una alta
homología con virus del género Betacoronavirus, concretamente un 88% de
identidad con dos coronavirus aislados de murciélagos en 2018. Estas secuencias
mostraron, sin embargo, una homología de secuencia menor con el virus SARS
(79%) y el virus MERS (50%). Esta diferencia con el SARS-CoV se consideró
suficiente como para clasificar a este patógeno 2019-nCoV (o más recientemente
designado como SARS-CoV-2) como un nuevo miembro del género Betacoronavirus.
Una diferencia notable es que la proteína S del nuevo coronavirus es más larga
que sus homologas de murciélago, pero también que las proteínas S del SARS-CoV
y MERS-CoV. El SARS-CoV penetra en la célula empleando como receptor a la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2). Aunque la estructura de la
glicoproteína de la envoltura del SARS-CoV es ligeramente diferente de la del
SARS-CoV, se ha demostrado in vitro que el ACE-2 sigue siendo un receptor
válido para el SARS-CoV-2.
El genoma del virus
SARS-Cov-2 es muy estable pues se han secuenciado el genoma de 104 virus,
aislados de pacientes entre finales de diciembre y mediados de Febrero y las secuencias
son 99.9% homologas.
6.4. Estacionalidad
Se
desconoce si el SARS-CoV-2 tendrá un patrón estacional al igual que ocurre con
otros virus respiratorios como la gripe o los coronavirus causantes de los
catarros comunes. Estimando el intervalo serial y calculando el número básico
de reproducción diario, en más de 100 ciudades chinas con más de 40 casos, se
observó una relación lineal inversa con la temperatura y la humedad. Por cada
aumento en un grado Celsius y 1% de humedad, el R0 se redujo 0,0383,
respectivamente.
Se ha observado la
correlación inversa de la trasmisión del SARS-CoV-2 con la temperatura,
ajustando por la capacidad de vigilancia de los países. Aunque estas
observaciones son importantes, también hay que tener en cuenta el resto de
factores que influyen en la transmisión en el curso de esta epidemia, como la
alta susceptibilidad a la infección de la población en su conjunto y la
relajación de las medidas de distanciamiento social con la llegada del verano.
Por ello, es probable que en verano se seguirá transmitiendo, aunque con menor
intensidad.
7. Casos asintomáticos
Los casos asintomáticos son más
frecuentes en niños y se ha observado que algunos de ellos presentan alteraciones
radiológicas pulmonares, opacidades multifocales y alteraciones analíticas.
7.1. Sintomatología y evolución clínica
En el informe de la misión
de la OMS en España, con 18.609 casos notificados, los síntomas más frecuentes
fueron: Fiebre (68,7%), tos (68,1%), dolor de garganta (24,1%), disnea (31%),
escalofríos (27%), vómitos (6%), diarrea (14%) y otros síntomas respiratorios
(4,5%).
También
se han descrito otros síntomas relacionados con distintos órganos y sistemas:
Neurológicos: mareo (17%), alteración del nivel de conciencia (7%), accidente
cerebrovascular (2,8%), epilepsia (0,5%), hipogeusia (5,6%), hiposmia (5%) y
neuralgia (2,3%)
Cardiológicos: en ocasiones la enfermedad puede presentarse con síntomas
relacionados en el fallo cardiaco o el daño miocárdicos agudo, ausencia de fiebre
y síntomas respiratorios.
Oftalmológicos: en una serie de 534 pacientes confirmados en Wuhan se detectaron
en 20,9% ojo seco, 12,7% visión borrosa, 11,8% sensación de cuerpo extraño y
4,7% congestión conjuntival.
3.6.1. Mayores de
60 años
Se desconoce por qué la edad
avanzada constituye un factor de riesgo para desarrollar COVID-19 grave. Entre
los factores se encuentran mayor prevalencia de comorbilidades, mayor
concentración de receptores ACE2, los fenómenos de inmunosenescencia y la vida
den residencias cerradas.
3.6.2. Enfermedades
cardiovasculares e hipertensión arterial
Las personas con
enfermedades cardiovasculares e hipertensión (HTA) constituyen un grupo de
mayor riesgo para desarrollar síntomas graves por COVID-19.
3.6.3. Diabetes
Se ha descrito en diversos
estudios realizados durante la epidemia de COVID-19 la presencia de diabetes
mellitus como una de las comorbilidades más frecuentes presentes en aquellos
pacientes que desarrollaron neumonía grave o fallecieron a causa de la enfermedad.
3.6.4. Mujeres embarazadas
Existen pocos datos sobre
embarazadas afectas de COVID-19, parece que no son más susceptibles de
infectarse, de hecho este nuevo coronavirus parece afectar más a hombres que
mujeres.
3.6.5. Residencias de
mayores
Son un entorno de gran
vulnerabilidad al ser un lugar cerrado donde es difícil evitar el contacto
entre las personas y por las edades avanzadas y múltiples comorbilidades que se
concentra en ellas.
3.6.6. Edad menor de 18
años.
En
España, los datos son: con 710 casos analizados, 2 tenían <1 año, 5 entre
1-4 años y 16 entre 5 y 14 años. En un inicio se estimó que la tasa de ataque
en niños era menor. Sin embargo, en un contexto con baja transmisión
comunitaria, en el que se realizó un estudio de 1.286 contactos con PCRs
seriadas independientemente de los síntomas, se observó que los niños eran tan
susceptibles a la infección como los adultos: las tasas de ataque en niños de
0-9 años y 10-19 años fueron de 7,4 y 7,1% respectivamente, comparados con
tasas de 6% y 4,9% en los grupos de 30-39 años y 40- 49 años, sin que existan
diferencias significativas entre los grupos. Lo que sí parece claro en todas
las series es que los niños desarrollan un curso cínico mucho más leve: en
China sólo 2,5% y 0,2% de los menores detectados desarrollaron enfermedad grave
o crítica. La clínica leve o ausencia de síntomas en niños se observa incluso con
carga viral alta e incluso en presencia de alteraciones radiológicas importantes.
3.7. Desarrollo de vacunas
frente al SARS-CoV-2
Las vacunas han demostrado
ser medicamentos muy eficaces para el control de enfermedades infecciosas. Por
ello, desde el inicio de la aparición del virus SARS-CoV-2 en humanos se han
puesto en marcha muchas iniciativas con la intención de desarrollar, lo más
rápidamente posible, vacunas seguras y eficaces. Experimentación previa en
modelos animales realizadas con vacunas frente a los virus SARS y MERS ha
mostrado que vacunas basada en la proteína S inducen anticuerpos que previenen
una infección posterior por el correspondiente virus salvaje. Alguna de las
vacunas experimentales frente a SARS y MERS se ensayaron posteriormente en
humanos en ensayos clínicos fase I, que son ensayos que incluyen menos de 50
personas y sólo permiten aportar datos iniciales de seguridad. Ninguna de estas
vacunas entró posteriormente en ensayos de fases 2 y 3, que hubieran permitido
valorar la respuesta inmune inducida y la protección conferida frente a la
enfermedad, y por eso el desarrollo de ensayos clínicos en humanos frente al
virus SARS-CoV-2 empieza prácticamente desde cero.
Basados en la
experimentación con los virus SARS y MERS, la mayoría de las vacunas que se
están desarrollando frente al SARS-CoV-2 están basadas en la proteína S, que es
la proteína que se une al receptor celular y media la actividad de fusión de
membranas. Entre las aproximaciones en estudio están vacunas basadas en:
1)
proteína S recombinante purificada, bien como proteína completa, como un
fragmento o como proteína de fusión;
2)
proteína S expresada in vivo a partir de un virus recombinante, en una
aproximación similar a la utilizada con las vacunas frente Ébola, en los cuales
las proteína del virus Ébola se expresan a partir de un virus de la estomatitis
vesicular (VSV Ervebo®), un adenovirus humano (Ad3, Ad5 y Ad26) o de chimpancé
(ChAd3), o un virus vacunal recombinante (cepa MVA),
3)
proteína S expresada a partir de una vacuna basada en ácidos nucleicos (mRNAs o
DNA). Las vacunas basadas en ácidos nucleicos son fáciles de fabricar y por eso
su desarrollo se encuentra muy avanzado, y casi con toda seguridad empezarán
ensayos de Fase I en Abril del presente año.
Una dificultad para el desarrollo
de las vacunas frente al virus SARS-CoV-2, es que la experimentación en
animales con vacunas frente a SARS y MERS mostró que alguna de ellas inducía
una respuesta inmune que producía un daño inmunopatológico (caracterizado por
eosinofilia) en los pulmones cuando el animal vacunado se desafiaba con el
correspondiente virus salvaje. Este daño parece estar relacionado con la
inducción de una respuesta inmune de tipo Th2, y parece ser similar a un
fenómeno descrito desde hace tiempo para vacunas de sarampión y del virus
respiratorio sincitial. El mecanismo por el cual determinadas vacunas frente al
virus SARS puedan inducir este fenómeno no está claro y además no se sabe
cómotrasladar la repercusión clínica de este efecto observado en animales a
humanos. En cualquier caso, el desarrollo clínico de cualquier vacuna frente a
virus SARS-CoV-2 debe tener en cuenta este aspecto. Como se describe en el
apartado “generación de inmunidad” ya se han descrito modelos animales que
reproducen la enfermedad en humanos. Sin duda estos modelos permitirán probar
la eficacia e inmunopatología inducida
por cualquier vacuna experimental antes de ensayarla en humanos.
Se
están investigando tres estrategias de vacunación. Primero, los investigadores apuntan a construir una vacuna de virus
completa. El uso de dicho virus, ya sea inactivo o muerto, tiene como objetivo
una pronta respuesta inmune del cuerpo humano a una nueva infección con
COVID-19. Una segunda estrategia,
las vacunas de subunidades, tiene como objetivo crear una vacuna que
sensibilice el sistema inmunitario a ciertas subunidades del virus. En el caso
del SARS-CoV-2, dicha investigación se centra en la proteína de punta S
(S-spike) que ayuda al virus a introducir la enzima ACE2. Una tercera estrategia son las vacunas de
ácido nucleico (vacunas de ADN o ARN, una técnica novedosa para crear una
vacuna). Las vacunas experimentales de cualquiera de estas estrategias tendrían
que ser probadas por seguridad y eficacia.
La
Academia Militar de Ciencias Médicas de la República Popular China aseguró
haber desarrollado «con éxito» la vacuna recombinante contra el coronavirus,
y señaló que se prepara para su producción «a gran escala», de acuerdo a un
comunicado emitido por Ministerio de Defensa de este país. A principios de
marzo de 2020, unos 30 candidatos a vacunas estaban en desarrollo, con
productos de Gilead Sciences y Ascletis Pharma en ensayos clínicos de fase III.
El
31 de marzo se registraron dos
ensayos clínicos en fase III con la vacuna BCG,
usada tradicionalmente para prevenir la tuberculosis.
Un estudio pendiente de publicar afirma que los países que no administran esta
vacuna de manera generalizada están más afectados por la pandemia, pero ha
recibido críticas por fallos en su metodología y en las conclusiones que
obtiene.
Antivirales
El
23 de enero Gilead Sciences
estaba en comunicación con investigadores y médicos en los Estados Unidos y
China sobre el brote en curso de coronavirus de Wuhan y el uso potencial del Remdesivir
como tratamiento de investigación.
A finales de enero,
el Ministerio de Salud de Rusia
identificó tres medicamentos para adultos que podrían ayudar a tratar la
enfermedad. Son ribavirina, lopinavir/ritonavir e interferón
beta-1b. Estos fármacos se usan habitualmente para tratar la hepatitis C,
infección por VIH
y la esclerosis múltiple, respectivamente. A fines de enero de 2020,
investigadores médicos chinos expresaron su intención de comenzar las pruebas
clínicas con remdesivir, cloroquina
y lopinavir
/ ritonavir,
que parecían tener efectos inhibitorios sobre el SARS-CoV-2 a nivel celular en
experimentos exploratorios in vitro.
La nitazoxanida se ha recomendado para estudios
posteriores in vivo luego de demostrar una inhibición de baja concentración de
SARS-CoV-2. En febrero, China
comenzó a usar triazavirin,
un fármaco de 2014 desarrollado en Rusia,
con el objetivo de comprobar si es efectivo en el control de la enfermedad.
Este fármaco fue creado en la Universidad Federal de los Urales
en Ekaterimburgo para tratar la gripe H5N1
(gripe aviar). Se ha utilizado contra COVID-19 debido a la similitud entre las
dos enfermedades. El fármaco también parece ser efectivo contra la fiebre del valle del Rift
y el virus del Nilo Occidental,
entre otras. El 2 de febrero de 2020,
médicos de Tailandia afirmaron haber tratado a un paciente con éxito con una
combinación de lopinavir / ritonavir y el medicamento contra la influenza oseltamivir.
El 5 de febrero, China comenzó a
patentar el uso de remdesivir contra la enfermedad. En marzo se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase 3 en los
EE. UU., China e Italia con remdesivir. El 18
de marzo un artículo informa que el tratamiento con lopinavir/ritonavir da
negativo en pruebas clínicas con 199 pacientes en China. No hay beneficios. La
hidroxicloroquina, un derivado menos tóxico de cloroquina, sería más potente
para inhibir la infección por SARS-CoV-2 in vitro. El 16 de marzo de 2020, asesor del Gobierno francés sobre COVID-19, el
profesor Didier Raoult del Instituto
Universitario Hospitalario de Enfermedades Infecciosas (IHU-Méditerranée
infection) en Marsella
(Bouches-du-Rhône, Provenza-Alpes-Côte d 'Azur), anunció que un ensayo con 24
pacientes del sureste de Francia había demostrado que la cloroquina es un
tratamiento efectivo para COVID-19. Se administraron 600 mg de
hidroxicloroquina (marca Plaquenil) a estos pacientes todos los días durante 10
días. Esto condujo a una «aceleración rápida y efectiva de su proceso de
curación, y una fuerte disminución en la cantidad de tiempo que permanecieron
contagiosos». El Centro Nacional de Desarrollo Biotecnológico de China afirmó
el 17 de marzo que el antiviral Favipiravir,
un inhibidor de la ARN polimerasa, mostró resultados
positivos en un estudio de casos y controles
con 80 pacientes en el Hospital Popular n.º 3 de Shenzhen. En Australia, el
Director del Centro de Investigación Clínica de la Universidad de Queensland,
el profesor David Paterson, anunció su intención de realizar una gran
investigación clínica ensayo de la eficacia de la cloroquina y remedesivir como
tratamientos para COVID-19.
El ensayo compararía una droga, contra la otra droga, contra la combinación de
las dos drogas. El profesor Paterson esperaba comenzar a inscribir pacientes a fines de marzo de 2020. Un estudio limitado
francés muestra que la hidroxicloroquina combinada con la azitromicina
es más rápida que la hidroxicloroquina sola para transformar a los pacientes
con COVID-19 a negativo. El mesilato de nafamostat (nombre de marca:
Fusan), medicamento utilizado para tratar la pancreatitis aguda, puede bloquear
efectivamente el proceso de entrada viral requerido que el nuevo coronavirus
(SARS-CoV-2) usa para propagarse y causar enfermedad (COVID-19). En abril, se anunció que la ivermectina
inhibe la replicación del SARS-CoV-2 in vitro. Investigadores chinos
descubrieron que Arbidol, un medicamento antiviral utilizado
para tratar la gripe, podría combinarse con Darunavir,
un medicamento empleado en el tratamiento del VIH, para el
tratamiento de pacientes con coronavirus. El fosfato de cloroquina
ha demostrado una eficacia aparente en el tratamiento de la neumonía
asociada a COVID-19. La Universidad de Tokio planea lanzar ensayos clínicos en
abril de 2020 para evaluar la efectividad de estos dos medicamentos para tratar
COVID-19. Fujifilm
anuncia el inicio de un ensayo clínico de
fase III del medicamento antiviral contra la influenza
"Avigan Tablet" (nombre genérico: favipiravir).
Contra la tormenta de citoquinas
El
tocilizumab
ha sido incluido en las pautas de tratamiento por la Comisión Nacional de Salud
de China después de que se completó un pequeño estudio. Se está sometiendo a
una prueba no aleatoria de fase 2 a nivel nacional en Italia después de mostrar
resultados positivos en personas con enfermedad grave. En combinación con un
análisis de sangre de ferritina en suero para identificar tormentas de
citoquinas, está destinado a contrarrestar tales desarrollos, que se cree que
son la causa de la muerte en algunas personas afectadas. El antagonista del
receptor de interleucina-6 fue aprobado por la FDA para el
tratamiento contra el síndrome de liberación de citoquinas
inducido por una causa diferente, la terapia
con células CAR T, en 2017.
Terapia pasiva de anticuerpos
Se
está investigando el uso de donaciones de sangre de personas
sanas que ya se han recuperado de COVID-19, una estrategia que también se ha
probado para el SARS, un primo anterior de COVID-19y otras enfermedades como la
fiebre hemorrágica argentina.
El mecanismo de acción es que los anticuerpos producidos naturalmente
("suero convaleciente") en el sistema inmune de aquellos que ya se
han recuperado, se transfieren a las personas que los necesitan a través de una
forma de inmunización no basada en vacuna.
Otras formas de terapia de anticuerpos pasivos, como los anticuerpos
monoclonales fabricados, pueden venir después del desarrollo biofarmacéutico,[208]
pero la producción de suero convaleciente podría aumentar para un despliegue
más rápido.
Pruebas de COVID-19
Las
pruebas de laboratorio para la COVID-19
y el virus asociado SARS-CoV-2 incluyen los métodos
que detectan la presencia del virus y aquellos que detectan los anticuerpos
producidos en respuesta a la infección. La detección de anticuerpos (serología)
puede ser utilizada también para propósitos clínicos y para la vigilancia de la
población.
Debido
al limitado número de pruebas, aún en marzo de 2020, ningún país tenía datos
confiables sobre la prevalencia del virus en su población. Esta
variabilidad también afectó las tasas de casos fatales reportados.
4. Tratamiento
No
se conoce un tratamiento efectivo para la enfermedad. La OMS recomienda que se
realicen ensayos controlados aleatorizados
con voluntarios para comprobar la efectividad y seguridad de algunos
tratamientos potenciales.
5. Los síntomas
Los
síntomas de la COVID-19 son inespecíficos y su presentación, según la OMS,
puede incluso carecer de síntomas (asintomático).
En base a una muestra estadística de 55 924 casos
confirmados por laboratorio, la frecuencia de
presentación de los síntomas en la población china era la del cuadro adjunto.
Algunos
de los infectados pueden ser asintomáticos y mostrar resultados de la prueba
que confirman la infección, pero no muestran síntomas clínicos, por lo que los
investigadores han emitido consejos de que las personas con contacto cercano
con los pacientes infectados confirmados deben ser monitoreadas y examinadas de
cerca para descartar la infección.
5. Diagnóstico
6. Complicaciones
Las
complicaciones incluían el síndrome de dificultad respiratoria
aguda (resultado positivo para RT-PCR
en tiempo real en la muestra de plasma), lesión cardíaca aguda, e infección
secundaria. Fueron ingresados en una UCI 13 pacientes (32 %) y seis
murieron (15 %). En un comentario clínico de la misma revista, se presenta
una comparación de la presentación clínica frente a otros coronavirus
emergentes (SARS
y MERS);
entre otros datos clínicos en los casos estudiados por el momento, cabe
destacar que los síntomas de las vías respiratorias superiores son notablemente
infrecuentes (por ejemplo, ningún paciente presentaba dolor de garganta). Las
complicaciones más frecuentes son neumonía y fallo multiorgánico que en ocasiones
provocan la muerte.
La
investigación clínica encontró que se detecta una alta concentración de citoquinas
en el plasma de pacientes críticos infectados con SARS-CoV-2,
lo que sugiere que la tormenta de citocinas se asociaba con
la gravedad de la enfermedad.
Además,
el COVID-19 puede predisponer a la enfermedad tromboembólica arterial y venosa
debido a la inflamación excesiva, hipoxia,
inmovilización y coagulación intravascular diseminada
(CID). Sorprendentemente, las complicaciones trombóticas
apenas se han descrito. El conocimiento preciso de la aparición de
complicaciones trombóticas en pacientes con COVID-19 es importante para la toma
de decisiones con respecto a la intensidad de la tromboprofilaxis,
especialmente en pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos
(UCI) que tienen un riesgo trombótico más alto. En un estudio publicado el 11
de abril de 2020, se evidenció que había un 31% de complicaciones trombóticas
en pacientes con COVID-19 hospitalizados en UCI.
Una
compañía sur coreana desarrolló un grado clínico, basado en PCR, el paquete de
detección SARS-CoV-2,el 28 de enero de 2020. Este busca el gen "E" compartido por todos los coronavirus beta,
y el gen específico RdRp del SARS-CoV-2.
Una
prueba que utiliza un anticuerpo monoclonal qué específicamente se adhiere a la proteína nucleocapside (N proteína) del
nuevo coronavirus está siendo desarrollada en Taiwán, se espera que pueda
proporcionar resultados entre 15 y 20 minutos, como en la prueba de influenza
rápida.
Detección de anticuerpos
Parte
de la respuesta inmune a la infección es la producción de anticuerpos
incluyendo a los IgM y IgG. Estos suelen usarse para detectar infecciones en
individuos, para determinar inmunidad, y en vigilancia de población. Para
los CLTs se usa un solo espécimen de sangre periférica, a pesar de que los
especímenes en serie se suelen usar para seguir la respuesta inmune. Para los
PoCT un único espécimen de sangre es obtenido mediante punción de piel. A
diferencia de los métodos PCR el paso de extracción no es necesario antes del
ensayo. Una prueba en sangre para detectar anticuerpos está siendo desarrollada
para el 9 de marzo de 2020. Ésta permitirá determinar si una persona nunca ha
sido infectada y funcionará aún si la persona desarrolló síntomas. Se espera
obtener resultados en 15 minutos mediante la detección de los anticuerpos IgM e
IgG.
Escáners CT de Pecho
Los
escáneres de pecho CT scans - TACs
pueden ayudar algunas veces a identificar y caracterizar patologías de pulmón,
y ha arrojado hallazgos no concretos con la infección por COVID-19. Una
revisión sistemática de escáneres de pecho con TAC en 919 pacientes
describieron las manifestaciones tempranas típicas del COVID-19 como
"opacificación bilateral de vidrio esmerilado multilobar (GGO) con una
distribución periférica o posterior". Un estudio encontró que
la sensibilidad del TAC para la infección del COVID-19 era del 98% comparada
con la sensibilidad de la prueba RT-PCR que es del 71%; aun así, ésta fue
realizada en la provincia China de Wuhan y no es generalizable. Ningún estudio
ha validado aún la precisión y el valor discriminatorio de las tomografías
computarizadas para distinguir COVID de otras neumonías virales. Por lo tanto,
los CDC no recomiendan, las personas con sospecha de COVID deben hacerse la
prueba con RT-PCR, que es la prueba más específica.
