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El origen de una mutación causante de la enfermedad de Alzheimer
En esta actividad analiza una figura tomada de un estudio sobre una familia con alta prevalencia de la enfermedad de Alzheimer.
Una versión de la enfermedad de Alzheimer causada por una mutación en el gen presenilin-1 (PSEN1) es de alta prevalencia en algunas partes de Antioquia, Colombia. Para comprender el origen de esta mutación en estas poblaciones, los científicos estudiaron las historias familiares y las secuencias de ADN de personas afectadas por la enfermedad. La figura es un pedigrí de una familia extendida con una alta prevalencia de Alzheimer. Los círculos negros (mujeres) y cuadros negros (hombres) corresponden a individuos afectados por la enfermedad. Las figuras sombreadas a la mitad indican individuos con estados inciertos. Las figuras blancas representan individuos no afectados. Las figuras con una línea atravesada indican que el miembro de la familia ya falleció.
Leyenda: Pedigrí de una
familia extendida en Antioquia, Colombia, que muestra una mutación en el gen
PSEN1, causante de la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Los círculos
negros (mujer) y los cuadrados (hombres) representan individuos afectados por
la enfermedad. Las figuras con una mitad negra y la otra blanca representan
individuos de condición incierta. Las figuras en blanco representan a los
individuos no afectados. Las figuras con una línea atravesada indican que ese
familiar está fallecido. Los números romanos indican las generaciones, junto al
año aproximado en que cada generación comenzó. Este pedigrí combina a 13
subpedigrís (cada uno marcado con una C y un número) que comparten un
antepasado común.
INFORMACIÓN DE FONDO
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad cerebral caracterizada por la acumulación de placas de amiloide, la formación de estructuras conocidas como “ovillos”, la pérdida de conexiones entre neuronas, y la muerte celular en el cerebro. Hay dos tipos de enfermedad de Alzheimer, la de inicio precoz, y la de presentación tardía. La forma precoz afecta a personas de entre 30 y 60 años de edad y representa menos del 5% de todas las personas con Alzheimer. La mayoría de casos precoces son genéticos, causados por una mutación en uno de estos tres genes: presenilin-1 (PSEN1), presenilin-2 (PSEN2), o la proteína precursora de amiloide (APP).
Investigadores que estudiaron a una
familia extendida en Antioquia, Colombia, con una alta prevalencia de EA
familiar precoz, descubrieron que en estos individuos la EA era causada por una
mutación en el gen PSEN1. Secuenciaron el genoma completo de cada familiar vivo
en la familia, lo que les permitió confirmar que todos los miembros afectados
tenían la misma mutación. Usando registros históricos y entrevistas con los
familiares, determinaron cuáles de los familiares fallecidos habían
desarrollado EA precoz, y construyeron un pedigrí de 13 familias que compartían
este linaje.
Pedigrís y la herencia de la
intolerancia a la lactosa
INTRODUCCIÓN
Un rasgo que caracteriza a los
mamíferos es que las madres producen leche para sus bebés mediante un proceso
que se denomina lactancia. La “leche materna” está llena de las proteínas,
grasas y carbohidratos que apoyan el crecimiento y el desarrollo del bebé. El
principal carbohidrato presente en la leche es el azúcar lactosa, que es un disacárido.
Los mamíferos bebés producen la enzima lactasa en el intestino delgado, que
descompone la lactosa en glucosa y galactosa. Estos azúcares simples, o
monosacáridos, se absorben fácilmente en el intestino delgado y llegan al
torrente sanguíneo. La sangre distribuye los azúcares por todo el cuerpo para
brindar a las células una fuente de energía. Alrededor de la edad en que los
niños dejan de beber leche materna, la mayoría de ellos también dejan de
producir lactasa. Si una persona bebe leche y no produce lactasa, la lactosa no
digerida pasa del intestino delgado al intestino grueso, donde la lactosa es
digerida por bacterias. Cuando esto ocurre, una persona puede experimentar
dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencias y diarrea. Las personas que
experimentan estos síntomas son intolerantes a la lactosa.
Figura 1. Si se produce lactasa, la lactosa presente en la leche es digerida y forma glucosa y galactosa en el intestino delgado. Si no se produce lactasa, la lactosa no digerida pasa del intestino delgado al intestino grueso, donde la digieren las bacterias mediante un proceso de fermentación. Ese proceso deriva en la producción de diversos gases y ácidos que producen molestias. Solo una minoría de los adultos humanos (un 35 % de la población humana mundial) continúa produciendo lactasa en la adultez. Estas personas tienen persistencia de la lactasa, lo que significa que la producción de lactasa persiste luego de la infancia. (Además, por lo general, son tolerantes a la lactosa, lo que significa que no tienen problemas cuando consumen leche). Estudios genéticos sugieren que la tolerancia a la lactosa surgió entre las poblaciones de seres humanos en los últimos 7,000 a 9,000 años. Esto también coincide con el momento en que los seres humanos comenzaron a domesticar animales como vacas, cabras y camellos, y comenzaron a beber su leche. En la película ¿Tienes lactasa? La co-evolución de genes y cultura, se muestra la evolución de la tolerancia a la lactosa. También se describe el modo en que los investigadores analizaron los pedigrees de varias familias finlandesas para identificar los cambios en el ADN, o mutaciones, responsables de este rasgo. En esta actividad, analizarás algunos de estos pedigrees para determinar cómo se hereda el rasgo de tolerancia a la lactosa. Posteriormente, analizarás las secuencias de ADN para identificar las mutaciones asociadas con este rasgo. PROCEDIMIENTO Parte 1: Patrón hereditario de la intolerancia a la lactosa Para determinar cómo se hereda la tolerancia/intolerancia a la lactosa, los investigadores examinaron nueve familias finlandesas a lo largo de cinco generaciones. A continuación se muestra uno de esos pedigrees. Observa el pedigree y responde las siguientes preguntas.
Figura 2. Pedigree de la Familia A. (Adaptado de Enattah, N. S., et al. 2002 Nature Genetics 30: 233-237). 1. En base a este pedigree, ¿cuáles de los siguientes términos son adecuados para describir la herencia del rasgo de intolerancia a la lactosa (símbolos rellenos)? Marca todas las opciones que correspondan.
2. ¿Cuáles de los siguientes términos son adecuados para describir la herencia del rasgo de tolerancia a la lactosa (símbolos vacíos)? Marca todas las opciones que correspondan. ____ Recesivo ____ Dominante ____ Heredado ____ Ligado al cromosoma X 3. Usa los datos del pedigree y los términos incluidos en las preguntas 1 y 2 para elaborar una afirmación sobre el modo en que se hereda la intolerancia a la lactosa. Incluye por lo menos dos evidencias que respalden tu afirmación.
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4. ¿Qué tan confiado te sientes en tu afirmación sobre la herencia de la intolerancia a la lactosa? ¿Qué más podrías hacer para aumentar tu confianza en esta afirmación? _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
5. Estudia a los Individuos 5 y 6 de la Generación III en la Familia A, y a su hijo. Los dos padres tienen tolerancia a la lactosa, pero su hijo es intolerante a la lactosa. ¿Son estos datos congruentes o incongruentes con la afirmación que realizaste en la pregunta 3? Explica tu respuesta.
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Ahora examinarás tres pedigrees adicionales del estudio finlandés.
Figura 3. Pedigrees de las Familias B, C y D. (Adaptado de Enattah, N. S., et al. 2002 Nature Genetics 30: 233- 237).
6. ¿Respaldan los datos presentados en estos pedigrees adicionales tu respuesta a la pregunta 3? Explica tu respuesta.
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7. En base a tu afirmación, ¿qué símbolos usarías para representar el genotipo de una persona tolerante a la lactosa? ______________
¿Y para representar a alguien intolerante a la lactosa? __________
8. En base a tu afirmación, ¿cuál es el genotipo del Individuo 3, Generación IV de la Familia C? Explica tu respuesta.
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9. En base a tu afirmación, ¿cuál es el genotipo del padre del Individuo 4, Generación IV de la Familia D? Explica tu respuesta.
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10. Los individuos 8 y 9, Generación IV de la Familia B son hermanas. En base a tus afirmaciones sobre la herencia de este rasgo, ¿cuáles son los posibles genotipos de?:
a. el Individuo 9 _____
b. el Individuo 8 _____
c. los padres de los Individuos 8 y 9 ____
11. El Individuo 4, Generación IV de la Familia B es la hermana de los Individuos 8 y 9 de la pregunta anterior. ¿Cuál es la probabilidad de que el Individuo 4 sea homocigota? ______________ ¿Y heterocigota? __________
Parte 2. Encontrando la mutación responsable En la película ¿Tienes lactasa? La co-evolución de genes y cultura, aprendiste que los investigadores no encontraron ningún cambio en la secuencia de ADN, o mutación, en la región codificante del gen de la lactasa que estuviera asociado con la tolerancia/intolerancia a la lactosa. Este hallazgo sugirió que el cambio genético responsable de si una persona es tolerante o intolerante a la lactosa no se encuentra en la región codificante del gen. ¿Podría el cambio encontrarse en una región de ADN que regula el gen? Los genes son controlados, o se activan/desactivan, gracias a elementos genéticos llamados reguladores o interruptores. Cuando el interruptor de la lactasa activa el gen de la lactasa, se produce la enzima lactasa. En los bebés, el gen de la lactasa está activado. Pero cuando los bebés crecen y se vuelven adultos, el interruptor desactiva el gen de la lactasa en la mayoría de las personas. En una minoría de los adultos, una mutación en el interruptor de la lactasa impide la desactivación del gen. Estos adultos son tolerantes a la lactosa.
Figura 4. El interruptor genético que regula la expresión del gen de la lactasa está activo en los bebés (infantes), pero no en la mayoría de los adultos (flecha de la izquierda). Las personas que son tolerantes a la lactosa (o que tienen persistencia de la lactasa) tienen una mutación en el interruptor de la lactasa que mantiene el gen activo durante la adultez. Para encontrar la mutación que mantiene activo el gen de la lactasa, los investigadores analizaron la secuencia de ADN del interruptor de la lactasa en varias personas. Encontraron muchas diferencias. Por ejemplo, en una posición en particular de la secuencia, algunas personas tienen un nucleótido de adenina (A) y otros un nucleótido de timina (T). La mayoría de las diferencias en la secuencia de ADN no tienen efecto alguno en la producción de lactasa. Para detectar los cambios en el ADN que están asociados con la tolerancia a la lactosa, los investigadores buscaron las variaciones que se encuentran de manera consistente en las personas con tolerancia a la lactosa, pero no en las personas intolerantes a la lactosa, y viceversa. Ahora, tú harás lo mismo.
En las Tablas 1 y 2, se muestran secuencias de ADN de dos regiones cortas de ADN en el cromosoma 2. Debido a que cada persona tiene dos copias del cromosoma 2 (una de cada padre), cada tabla incluye dos secuencias de ADN por persona. A las personas se las identifica por número de generación y número de individuo. Por ejemplo, el Individuo B IV-4 es el Individuo 4, Generación IV de la Familia B. Tabla 1. Secuencia de ADN #1 en personas tolerantes e intolerantes a la lactosa
* La secuencia #1 es una secuencia de nucleótidos que corresponde a los nucleótidos 19923-13902 arriba del inicio del gen de la lactasa. Tabla 2. Secuencia de ADN #2 en personas tolerantes e intolerantes a la lactosa
* La secuencia #2 es una secuencia de nucleótidos que corresponde a los nucleótidos 30192-30173 arriba del inicio del gen de la lactasa.
1. Estudia las dos tablas anteriores. Completa el fenotipo (ej., tolerante a la lactosa o intolerante a la lactosa) de cada persona en la segunda columna de la tabla. (Tendrás que analizar los pedigrees de la Parte 1 para completar este paso).
2. Identifica y encierra en un círculo todos los nucleótidos que difieran en al menos dos secuencias en cada tabla.
3. Imagina que eres el investigador que descubrió estas variaciones y estás escribiéndole a un colega para describirle lo que encontraste. a. ¿Cómo describirías las variaciones que encontraste en la Secuencia #1?
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b. ¿Cómo describirías las variaciones que encontraste en la Secuencia #2? _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
4. En base a las secuencias que analizaste, ¿qué variación está asociada con la tolerancia a la lactosa (persistencia de la lactasa)? Respalda tu afirmación con por lo menos tres evidencias.
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5. ¿Es necesario que la variación asociada con la tolerancia a la lactosa (persistencia de la lactasa) esté en un solo cromosoma, o debe estar presente en ambos cromosomas para que las personas presenten el rasgo? Explica tu respuesta.
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6. A partir de los pedigrees y de las secuencias de ADN, ¿qué puedes decir acerca de cómo se heredó la variación asociada con la tolerancia a la lactosa en el caso de los Individuos B IV-4 y B IV-9?
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7. La mutación asociada con la tolerancia a la lactosa mantiene el gen de la lactasa activado en los adultos. En base a las secuencias de ADN y del pedigree, ¿qué puedes inferir sobre la regulación del gen de la lactasa en el Individuo A IV-3? Explica tu respuesta.
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APÉNDICE A. INTERPRETANDO PEDIGREES
Un pedigree es una herramienta para
ilustrar la manera en que se hereda un rasgo de una generación a la siguiente.
A continuación, se presenta un pedigree que incluye tres generaciones de una
familia extendida.
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